2025年12月2日下午，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蘇曉東教授做客“北大、清華兩校名師講堂”，面向八角灣校區(qū)師生作“基于三維原子分辨結(jié)構(gòu)的抗體與基因治療載體藥物研發(fā)”主題學(xué)術(shù)報(bào)告。報(bào)告會(huì)由生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)孫利芹主持，來(lái)自生物工程、生物科學(xué)、食品科學(xué)與工程等相關(guān)專(zhuān)業(yè)的教師、本科生、研究生共計(jì)200余人齊聚一堂，共同聆聽(tīng)這場(chǎng)高水平學(xué)術(shù)報(bào)告。
在當(dāng)今生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究深度融合的時(shí)代，藥物研發(fā)正從傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)篩選邁向基于結(jié)構(gòu)與機(jī)制的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)時(shí)代。結(jié)構(gòu)生物學(xué)作為揭示生物大分子三維構(gòu)象與功能關(guān)系的核心學(xué)科，已成為現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的“眼睛”與“導(dǎo)航”。蘇曉東教授長(zhǎng)期深耕于結(jié)構(gòu)生物學(xué)、癌癥基因組學(xué)、抗體工程與基因治療載體設(shè)計(jì)等前沿領(lǐng)域，在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界享有盛譽(yù)。
首先，蘇教授系統(tǒng)闡述了結(jié)構(gòu)生物學(xué)如何推動(dòng)藥物研發(fā)從傳統(tǒng)篩選邁向理性設(shè)計(jì)。他指出，傳統(tǒng)藥物研發(fā)周期長(zhǎng)、成本高、成功率低，平均需12年以上、耗資超10億美元。隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃完成，約5000個(gè)潛在藥物靶點(diǎn)被揭示，但絕大多數(shù)尚未被有效開(kāi)發(fā)利用。結(jié)構(gòu)生物學(xué)通過(guò)揭示生物大分子三維結(jié)構(gòu)，為靶點(diǎn)識(shí)別、機(jī)制解析與藥物設(shè)計(jì)提供了原子層面的“可視地圖”，已成為現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的核心驅(qū)動(dòng)力。蘇教授回顧了結(jié)構(gòu)基藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展歷程：從“鎖鑰模型”的提出，到定量構(gòu)效關(guān)系、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的應(yīng)用，再到與高通量篩選、人工智能等技術(shù)的融合，標(biāo)志著藥物研發(fā)范式的根本轉(zhuǎn)變。他以小分子藥物為例，介紹了Lipinski“五規(guī)則”及其在優(yōu)化藥物吸收與滲透性方面的作用，同時(shí)指出實(shí)際研發(fā)中需靈活應(yīng)對(duì)復(fù)雜情況。通過(guò)蛋白激酶抑制劑伊馬替尼等成功案例，蘇教授生動(dòng)展示了如何基于靶點(diǎn)蛋白的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行高選擇性藥物設(shè)計(jì)，并同步優(yōu)化其吸收、分布、代謝、排泄等性質(zhì)。
然后，他重點(diǎn)介紹了抗體等大分子藥物及基因治療載體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與設(shè)計(jì)策略。在抗體藥物部分，蘇教授指出抗體具有高特異性、高親和力的優(yōu)勢(shì)，但開(kāi)發(fā)中面臨免疫原性、組織滲透等挑戰(zhàn)。通過(guò)解析抗體-抗原復(fù)合物結(jié)構(gòu)，可精準(zhǔn)揭示其識(shí)別機(jī)制，進(jìn)而通過(guò)理性設(shè)計(jì)或定向進(jìn)化技術(shù)改造抗體，提升其效能與安全性。他還介紹了雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物等新型策略，凸顯了結(jié)構(gòu)生物學(xué)在抗體工程中的指導(dǎo)作用。針對(duì)難以干預(yù)的蛋白-蛋白相互作用界面，蘇教授分享了基于結(jié)構(gòu)的抑制劑開(kāi)發(fā)思路，包括虛擬篩選、變構(gòu)調(diào)控等方法，強(qiáng)調(diào)識(shí)別“熱點(diǎn)”殘基是設(shè)計(jì)有效藥物的關(guān)鍵。隨后，蘇教授將焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向基因治療載體——腺相關(guān)病毒。AAV因其安全性好、表達(dá)持久成為基因遞送的重要工具，但仍存在靶向性不足、免疫原性等問(wèn)題。他詳細(xì)介紹了其團(tuán)隊(duì)利用CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)新型受體AAVR2，并運(yùn)用冷凍電鏡解析AAV8與AAVR2復(fù)合物結(jié)構(gòu)的突破性工作。該研究揭示了AAV感染的新機(jī)制，為設(shè)計(jì)組織靶向性更強(qiáng)、嗜肝性更低的新一代AAV載體奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。目前，其團(tuán)隊(duì)正結(jié)合結(jié)構(gòu)與人工智能方法改造AAV衣殼蛋白，以提升其遞送效率與特異性。
最后，蘇教授展望了結(jié)構(gòu)生物學(xué)驅(qū)動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療的未來(lái)趨勢(shì)。他強(qiáng)調(diào)，基于結(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)最終服務(wù)于精準(zhǔn)醫(yī)療，即“在正確的時(shí)間，對(duì)正確的患者，給予正確的治療”。他以非小細(xì)胞肺癌EGFR突變、慢性髓系白血病BCR-ABL融合基因?yàn)槔?，說(shuō)明如何通過(guò)分子分型指導(dǎo)靶向藥物的臨床應(yīng)用。蘇教授指出，未來(lái)藥物創(chuàng)新將是多學(xué)科深度交叉、多技術(shù)融合協(xié)同的過(guò)程。結(jié)構(gòu)生物學(xué)將進(jìn)一步與計(jì)算化學(xué)、人工智能、合成生物學(xué)及系統(tǒng)生物學(xué)結(jié)合，推動(dòng)藥物研發(fā)向智能化、集成化方向發(fā)展。他勉勵(lì)青年科研人員打破學(xué)科壁壘，夯實(shí)理論基礎(chǔ)，掌握先進(jìn)技術(shù)，在解決重大健康問(wèn)題的探索中實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新突破。
報(bào)告結(jié)束后，現(xiàn)場(chǎng)師生圍繞AAV載體的臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)、激酶抑制劑耐藥機(jī)制、人工智能在結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中的可靠性等問(wèn)題，與蘇曉東教授進(jìn)行了熱烈而深入的交流。蘇教授結(jié)合自身研究經(jīng)驗(yàn)，對(duì)提問(wèn)逐一進(jìn)行了細(xì)致解答，并分享了相關(guān)領(lǐng)域的最新動(dòng)態(tài)與發(fā)展趨勢(shì)。
本次講座內(nèi)容充實(shí)、邏輯清晰、案例生動(dòng)，既有理論高度又有實(shí)踐深度，受到在場(chǎng)師生的一致好評(píng)。生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)孫利芹教授在總結(jié)中表示，蘇曉東教授的講座不僅展現(xiàn)了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的前沿進(jìn)展，也體現(xiàn)了北京大學(xué)與煙臺(tái)大學(xué)在學(xué)術(shù)交流與合作方面的深厚淵源，有效拓展了師生在結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的藥物研發(fā)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)視野，也為我校未來(lái)開(kāi)展結(jié)構(gòu)生物學(xué)的相關(guān)研究提供了寶貴的思路借鑒。她鼓勵(lì)學(xué)院師生以此次講座為契機(jī)，進(jìn)一步加強(qiáng)與頂尖院校的學(xué)術(shù)互動(dòng)，積極參與跨學(xué)科研究，提升科研創(chuàng)新能力。
本期講座的成功舉辦，進(jìn)一步豐富了該系列活動(dòng)的學(xué)術(shù)內(nèi)涵，促進(jìn)了生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)等學(xué)科的交叉融合，為煙臺(tái)大學(xué)相關(guān)學(xué)科的發(fā)展注入了新的活力與思路。
蘇曉東，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，國(guó)家基金委杰出青年科學(xué)基金獲得者，教育部長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授?，F(xiàn)任北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）常務(wù)副主任，中國(guó)生物多樣性保護(hù)與綠色發(fā)展基金會(huì)理事長(zhǎng)。主要研究領(lǐng)域?yàn)榻Y(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)及分子生物學(xué)、分子生物物理、新一代基因組測(cè)序技術(shù)、癌癥基因組學(xué)、基于結(jié)構(gòu)的藥物、抗體及AAV載體設(shè)計(jì)等。在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊如Cell、Nature、Science、PNAS等著名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文100多篇。蘇曉東教授在北京大學(xué)建立了高通量蛋白克隆、表達(dá)、純化、結(jié)晶以及晶體結(jié)構(gòu)解析技術(shù)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了高通量進(jìn)行結(jié)構(gòu)基因組學(xué)研究的目標(biāo)，在國(guó)際相關(guān)領(lǐng)域有重要影響；近年來(lái)，在北京大學(xué)創(chuàng)建了生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心，利用現(xiàn)代化高通量深度測(cè)序技術(shù)研究腫瘤基因組學(xué)以及開(kāi)拓新的研究領(lǐng)域，力圖發(fā)展新的技術(shù)方法，發(fā)現(xiàn)新的分子生物學(xué)機(jī)理，發(fā)現(xiàn)新的疾病相關(guān)基因及基因突變。在結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法研究，抗體結(jié)構(gòu)與藥物設(shè)計(jì)，基因治療載體AAV結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)等方面具有較深的造詣。
