2025年5月10日下午，清華大學(xué)長(zhǎng)聘教授，生物化工研究所所長(zhǎng)，工業(yè)生物催化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，清華大學(xué)合成與系統(tǒng)生物學(xué)中心副主任，國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者李春教授做客“北大、清華兩校名師講堂”，面向生命科學(xué)學(xué)院師生作“設(shè)計(jì)微生物細(xì)胞工廠(chǎng)制造植物天然產(chǎn)物”主題學(xué)術(shù)報(bào)告。報(bào)告會(huì)由煙臺(tái)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)孫利芹主持。
在全球科技競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的背景下，合成生物學(xué)作為新興交叉學(xué)科，正成為推動(dòng)生物制造產(chǎn)業(yè)升級(jí)、實(shí)現(xiàn)綠色可持續(xù)發(fā)展的核心驅(qū)動(dòng)力。李春教授在學(xué)術(shù)匯報(bào)中系統(tǒng)闡述了合成生物學(xué)的發(fā)展背景、國(guó)際格局、中國(guó)研究進(jìn)展及關(guān)鍵技術(shù)突破，并結(jié)合團(tuán)隊(duì)在植物天然產(chǎn)物微生物合成領(lǐng)域的實(shí)踐，提出未來(lái)發(fā)展的戰(zhàn)略方向。
首先，李春教授指出近年來(lái)中美歐三足鼎立的合成生物學(xué)發(fā)展格局因俄烏沖突等國(guó)際形勢(shì)發(fā)生變動(dòng)，歐洲研發(fā)投入受限，中美成為該領(lǐng)域的主導(dǎo)力量。美國(guó)通過(guò)《國(guó)家生物技術(shù)與生物制造計(jì)劃》《無(wú)盡前沿法案》等政策，明確將合成生物學(xué)列為戰(zhàn)略重點(diǎn)，旨在鞏固其全球領(lǐng)導(dǎo)地位。中國(guó)則自2010年起通過(guò)“973計(jì)劃”“863計(jì)劃”等持續(xù)布局，并于2018年啟動(dòng)“合成生物學(xué)重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)”，2020年開(kāi)展綠色生物制造專(zhuān)項(xiàng)。逐步構(gòu)建起覆蓋基礎(chǔ)研究到產(chǎn)業(yè)化的全鏈條創(chuàng)新體系。發(fā)展合成生物制造意義重大，它有助于實(shí)現(xiàn)雙碳目標(biāo)，應(yīng)對(duì)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整、能源碳稅等挑戰(zhàn)，在生物基材料、糧食安全和健康生活等領(lǐng)域也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，中國(guó)仍面臨關(guān)鍵技術(shù)與裝備的“卡脖子”問(wèn)題。例如，實(shí)驗(yàn)室中99%的酶、載體和底盤(pán)細(xì)胞依賴(lài)進(jìn)口，產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用時(shí)需支付高昂專(zhuān)利費(fèi)。以CHO細(xì)胞（中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞）為例，其表達(dá)系統(tǒng)專(zhuān)利長(zhǎng)期被美國(guó)壟斷，國(guó)內(nèi)企業(yè)每使用一次需支付數(shù)千萬(wàn)授權(quán)費(fèi)。李春教授強(qiáng)調(diào)，突破底層技術(shù)、研發(fā)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物元件，是引領(lǐng)第四次產(chǎn)業(yè)革命關(guān)鍵。
進(jìn)一步地，李春教授圍繞微生物細(xì)胞工廠(chǎng)制造植物天然產(chǎn)物進(jìn)行了深入的匯報(bào)。李春教授團(tuán)隊(duì)以萜烯類(lèi)和萜烯皂苷為重點(diǎn)。萜烯類(lèi)化合物以異戊二烯焦磷酸為單體，經(jīng)不同縮合形成多種產(chǎn)物，像薄荷醇、青蒿酸、胡蘿卜素等。三萜類(lèi)化合物在植物細(xì)胞中可通過(guò)MVA途徑和MEP途徑合成，其合成的氧化鯊烯經(jīng)多步反應(yīng)能產(chǎn)生眾多結(jié)構(gòu)。團(tuán)隊(duì)以甘草為切入點(diǎn)，甘草中的甘草酸是重要成分，在止咳、牙膏、保肝護(hù)肝等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。但傳統(tǒng)獲取甘草酸的方式是挖根提取，不僅破壞生態(tài)，資源也逐年減少，甘草已被列為國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)野生植物。為解決這些問(wèn)題，團(tuán)隊(duì)從微生物中尋找新方法。在微生物細(xì)胞工廠(chǎng)構(gòu)建中，團(tuán)隊(duì)早期從甘草地采集土樣分離微生物，篩選出能轉(zhuǎn)化甘草酸的真菌，發(fā)現(xiàn)其具有不同催化模式，進(jìn)而深入研究酶的催化機(jī)制。通過(guò)克隆基因、在酵母中表達(dá)純化蛋白，解析酶的結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)酶的理性設(shè)計(jì)，提高了催化得率。針對(duì)酶不耐熱的問(wèn)題，團(tuán)隊(duì)從耐熱微生物的酶中獲取靈感，通過(guò)定點(diǎn)突變、移植結(jié)構(gòu)等策略，成功提高了酶的耐熱性，使中式轉(zhuǎn)化的產(chǎn)量和轉(zhuǎn)化率大幅提升。之后，團(tuán)隊(duì)嘗試?yán)梦⑸锇l(fā)酵制造甘草酸，建立特種植物代謝組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫(kù)，選擇酵母細(xì)胞為底盤(pán)細(xì)胞。以合成生物學(xué)的Design - Build - Test - Learn（DBTL）循環(huán)為指導(dǎo)，開(kāi)展相關(guān)研究。通過(guò)引入環(huán)化酶、氧化酶、糖基轉(zhuǎn)移酶等，對(duì)酵母細(xì)胞代謝通量進(jìn)行調(diào)控，實(shí)現(xiàn)了多種三萜化合物的合成。在合成過(guò)程中，針對(duì)不同化合物的特點(diǎn)，采取了多種優(yōu)化策略。如增加酶的活性、供給前提物、擴(kuò)大油滴提高疏水性化合物的排出效率等，逐步提高了化合物的產(chǎn)量。部分已達(dá)到克級(jí)水平，具備與企業(yè)合作的條件。對(duì)于氧化過(guò)程中最難的步驟，團(tuán)隊(duì)利用植物中p450酶的特點(diǎn)，通過(guò)與不同的CPR匹配，優(yōu)化反應(yīng)條件，提高了氧化產(chǎn)物的產(chǎn)量。在糖基化方面，研究了糖基轉(zhuǎn)移酶的作用機(jī)制，解決了糖基化過(guò)程中的關(guān)鍵問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)了甘草酸等化合物的糖基化，提高了其溶解度、利用度，并降低了毒性。此外，團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了一些新的科學(xué)問(wèn)題，如底物進(jìn)入催化活性中心的機(jī)制、酶的結(jié)構(gòu)與催化效率的關(guān)系等，通過(guò)深入研究提出了對(duì)p450酶活性口袋和底物通道的改造策略，實(shí)現(xiàn)了更精準(zhǔn)的催化反應(yīng)，合成了多種稀有的甘草三萜化合物。
除甘草外，團(tuán)隊(duì)還開(kāi)展了人參皂苷、淫羊藿素等植物天然產(chǎn)物的微生物合成研究。在人參皂苷研究中，李春教授的學(xué)生提出研究五環(huán)三萜人參皂苷Ro，該化合物具有抗凝血和抗腸炎等特殊功能，且在人參皂苷中含量最低。研究過(guò)程中遇到了與其他團(tuán)隊(duì)研究?jī)?nèi)容相似的問(wèn)題，但通過(guò)分析差異、強(qiáng)化自身創(chuàng)新點(diǎn)，最終成功發(fā)表文章，提高了化合物的產(chǎn)量。在淫羊藿素研究中，盡管起初學(xué)生積極性不高，但隨著淫羊藿素軟膠囊作為臨床肝癌一線(xiàn)用藥上市，團(tuán)隊(duì)加大研究力度，攻克了合成路線(xiàn)，提高了產(chǎn)量。
最后李春教授分享了在技術(shù)創(chuàng)新融合層面，如何把人工智能大數(shù)據(jù)跟合成生物學(xué)和生物制造結(jié)合到一起。李春教授提出生物設(shè)計(jì)自動(dòng)化理念，搭建了四個(gè)平臺(tái)。智能設(shè)計(jì)平臺(tái)與計(jì)算機(jī)系合作，實(shí)現(xiàn)相關(guān)軟件數(shù)字化；自動(dòng)化工作站用于基因線(xiàn)路和細(xì)胞工廠(chǎng)快速構(gòu)建；利用實(shí)驗(yàn)室自創(chuàng)的高通量單液滴單細(xì)胞快速檢測(cè)方法進(jìn)行高通量測(cè)試；構(gòu)建人工智能學(xué)習(xí)平臺(tái)實(shí)現(xiàn)機(jī)器讀文獻(xiàn)和迭代算法?；诖?，開(kāi)發(fā)了“精微開(kāi)物”小程序，用于酵母細(xì)胞擬合成設(shè)計(jì)，成功解決了淫羊藿素和光甘草定的合成難題。此外，還構(gòu)建了生物化學(xué)擬合成路徑的智能規(guī)劃和工業(yè)酶智能設(shè)計(jì)系統(tǒng)，這是全球首個(gè)化學(xué)生物和細(xì)胞全合成生物技術(shù)融合路徑的規(guī)劃和推薦平臺(tái)。
高山仰止，景行行止。在匯報(bào)過(guò)程中，李春教授以其豐富深厚的學(xué)識(shí)，高度精湛的專(zhuān)業(yè)素養(yǎng)，為師生們呈現(xiàn)出一場(chǎng)精彩紛呈、發(fā)人深省的學(xué)術(shù)盛宴，帶領(lǐng)大家遨游合成生物學(xué)制造植物天然產(chǎn)物的前沿領(lǐng)域，領(lǐng)略生物制造的魅力。與會(huì)師生紛紛表示，此次學(xué)術(shù)匯報(bào)讓大家對(duì)合成生物學(xué)的發(fā)展背景、微生物細(xì)胞工廠(chǎng)制造植物天然產(chǎn)物的研究過(guò)程、面臨的困境與解決策略以及未來(lái)展望等均有了更加深入的了解，為大家今后在合成生物學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)研究、實(shí)驗(yàn)探索和產(chǎn)業(yè)應(yīng)用帶來(lái)巨大啟發(fā)和引領(lǐng)。
李春博士，清華大學(xué)長(zhǎng)聘教授，生物化工研究所所長(zhǎng)，工業(yè)生物催化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，清華大學(xué)合成與系統(tǒng)生物學(xué)中心副主任，國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者，從事代謝工程與合成生物學(xué)、生物催化與酶工程的研究。在Nature Chem Biol、AngewChem、ACS Catal、NatureComm、MetabolicEng、ACS Synth Biol、ACS Energ Lett、AIChE J、J Biol Chem、J PhyChem Letter等期刊發(fā)表論文450余篇，SCI他引超過(guò)萬(wàn)余次，H因子55;獲授權(quán)發(fā)明專(zhuān)利41項(xiàng)，獲得省部級(jí)科研成果獎(jiǎng)勵(lì)5項(xiàng)，2017年獲得侯德榜化工科技創(chuàng)新獎(jiǎng)。編著《合成生物學(xué)》、《細(xì)胞工程設(shè)計(jì)原理》、《生物工程與技術(shù)導(dǎo)論》和《生物化學(xué)》等中英文教材和著作11部章。享受?chē)?guó)務(wù)院政府特殊津貼專(zhuān)家，2017年遴選為中國(guó)科協(xié)“生物工程學(xué)”首席傳播專(zhuān)家。目前擔(dān)任中國(guó)生物工程學(xué)會(huì)科普工作委員會(huì)主任和合成生物學(xué)分會(huì)副主任，擔(dān)任期刊《合成生物學(xué)》執(zhí)行主編和十幾種國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊編委。
